Η ιδιοφυΐα του Ιωάννη Γενναδίου, που τον ώθησε να υπερασπίζεται τα δί­καια της Ελλάδας αναλαμβάνοντας δύσκολες διπλωματικές πρωτοβουλίες, τον οδήγησε με αλάνθαστο αισθητήριο στην πραγματοποίηση ενός σημαντικού οράματος για τη βιβλιοθήκη του: τη συλλογή πολύτιμου υλικού, το οποίο ανταποκρινόταν στο δυνατό και ευγενικό κίνητρό του να δημιουργήσει μια βιβλιοθήκη που να απεικονίζει σύμφωνα με τα δικά του λόγια «...το δημιουργικό πνεύμα της Ελλάδος σε όλες τις περιόδους της ιστορίας της, την επιρροή των επιστημών και των τεχνών της στον δυτικό κόσμο και την εντύπωση που προκαλούσαν η φυσική της ομορφιά και οι αρχαιολογικοί θησαυροί στους επισκέπτες, ώστε τα πιο σπάνια και πιο ωραία βιβλία να γυρίσουν μια μέρα στην Ελλάδα, τιμητική προσφορά προς αυτήν...». 

Ο Ιωάννης ξεκίνησε τη συλλογή του μετά το 1870 και μέχρι το 1895 είχε κατορθώσει να συγκεντρώσει σημαντικά και σπάνια βιβλία. 

Ο Γεννάδιος κληρονόμησε το πάθος του για τα βι­βλία και τη γνώση από τον πατέρα του, Γεώργιο Γεννάδιο, ένθερμο υποστηρικτή της Ελληνικής Επανάστασης, λόγιο, δάσκαλο και ιδρυτή του Πανεπιστημίου Αθηνών, της Εθνικής Βιβλιοθήκης και άλλων πολιτιστικών ιδρυμάτων στο νεοσύστατο ελληνικό κράτος.

Το 1922 ο I. Γεννάδιος πρόσφερε τη συλλογή του (περίπου 26.000 βιβλία) στην Αμερικανική Σχολή Κλασικών Σπουδών, με την προϋπόθεση ότι η Σχολή θα στέγαζε τη συλλογή και το προσωπικό και θα συντηρούσε τη Βιβλιοθήκη με το όνομα “Γεννάδειος” προς τιμήν του πατέρα του. 

Η επιθυμία του Γενναδίου, όπως διατυπώθηκε στην Πράξη Δωρεάς στις 18 Οκτωβρίου 1922, ήταν να συνεισφέρει η βιβλιοθήκη του ώστε η Αμερικανική Σχολή να γίνει ένα παγκόσμιο κέντρο μελέτης της βυζαντινής και νεότερης ελληνικής ιστορίας, λογοτεχνίας και τέχνης. Το 1922, ο Edward Capps, Πρόεδρος της Διοικούσας Επιτροπής (Managing Committee) της Σχολής που επέβλεπε το εκπαιδευτικό της έργο, έγραψε ότι η δωρεά της Βιβλιοθήκης ήταν «ό,τι καλύτερο συνέβη στη Σχολή από την ίδρυσή της».